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宾夕法尼亚州南部的布鲁斯特市，资深的火车机师弗兰克·巴恩斯即将提前退休，作为拥有丰富阅历和经验的老员工，他和伙伴们虽然对公司出于成本雇用相对便宜却没有经验的新员工不满，却也无可奈何。这天早晨，弗兰克迎来了新的搭档，年轻气盛的领航员威尔·科尔森，新老交替正式开始。与此同时，位于北部的富勒站出现状况，满载危险化学品的777号列车在无人驾驶的情况下径自开走，如野兽般咆哮着冲向人口密集的城镇。危险随时降临......

为FBI工作了一辈子的沃特·韦德眼下突然面对死亡威胁，暗杀组织在网络中放出消息，用300万美元在今夜索他的性命。一生只是一个中层情报分析员的沃特如何会得到这种“关注”，令前来保护他的众多探员百思不得其解，但眼下的首要任务是保证沃特在今夜不出意外。沃特被安置在芝加哥的地下避难所，众多探员围绕保全。另一方面，高额悬赏也吸引了众多职业杀手的注意，从冷血的蛇蝎拉丁美女、易容杀手，到父子齐上阵的纳粹狂人一家、AK47女郎一起将目标锁定之。FBI发现暗杀任务的幕后操控者是一个名为“真爱国者”的反美组织，而这个组织的真