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查小刀（孙俪 饰）智商极高，但性格软弱怕事，莫非里（邓超 饰）不过是一介混混，但个性嚣张跋扈，一场车祸让两人相遇，莫非里毫无意外的狠狠在查小刀的身上诈了一笔。亲情淡漠，工作受挫，又遭恶人欺压，查小刀心灰意冷，无意之中得知了有一位名为折耳根（梁超 饰）的神医专治各种疑难杂症，于是便起了向他寻求良方的念头。 让查小刀没有想到的是，莫非里居然也是折耳根的病人，常年的失眠困扰着他令他痛不欲生。折耳根告诉两人，他们其实正是彼此的“良药”，为了“治病”，查小刀和莫非里结为搭档共同进退，惹出了无数的麻烦和笑话，与此同时

身负巨债的动物饲养员袁帅（冯绍峰 饰），为了还清百万巨债，他四处与富家女相亲，却误打误撞爱上来人间报恩的狐妖白纤楚（刘亦菲 饰）。妖怪管理局局长云中鹤为阻止人妖相恋，派魔都小分队洪思聪队长捉拿狐妖白纤楚，袁帅为了寻回爱人狐妖，勇闯妖界……

故事讲述了“快哥系列电影”中的全新兄妹故事。听风与听雨是一对兄妹，自从杨妈妈与李叔叔再婚后，重组家庭的尴尬大戏就一直在家中上演。这一天，不速之客李圣突然出现……天降2哥？父母偏心？哥哥也倒戈？这一连串的巨变令听雨不堪忍受，只想大喊一句：快把我2哥带走！

查理是一个假装残疾的骗子，冯仁炳是一个无所事事的村长， 自称恶人的两人对初来村中的美女余真一见倾心。余真因怀孕和前男友反目而出走来到此地，无依无靠之时遂心生妙计，邀查理和阿炳来到家中共度晚餐。酒醉后余真故意让 两人误以为与她促成 好事导致怀孕，两人上当，难辨谁为亲生父亲，于是共同照顾余真。一日， 两人发现都不是孩子的亲生父亲，于是怒把余真交还给她前男友换取钱财。事成后，二人偶然得知余真前男友想拿孩子做实验，于是查理和阿炳两人念及旧情，决定去营救余真和她即将出世的孩子……